<p><strong><span class="h1">為癌癥治療帶來新曙光</span></strong></p> <p><br />香港大學(xué)（港大）生物科學(xué)學(xué)院翟元梁博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，與香港科技大學(xué)（科大）和法國(guó)居禮研究所的研究員共同發(fā)現(xiàn)了人體MCM2至MCM7蛋白復(fù)合體（Minichromosome Maintenance 2-7，微小染色體維持蛋白2-7）調(diào)控DNA 復(fù)製起始（Replication Initiation）的新機(jī)制。 此發(fā)現(xiàn)可被應(yīng)用於研發(fā)新型、高效及更具針對(duì)性的抗癌藥物。這項(xiàng)研究成果現(xiàn)已刊登在國(guó)際頂尖科學(xué)期刊《細(xì)胞》雜志上。</p> <p>&nbsp;</p> <p>我們的生命由單個(gè)受精卵細(xì)胞形成時(shí)開始。在母體子宮內(nèi)，受精卵通過細(xì)胞分裂而發(fā)育成多細(xì)胞個(gè)體。在每次的分裂中，編碼遺傳信息的基因組DNA都會(huì)被準(zhǔn)確復(fù)製。每個(gè)細(xì)胞攜帶的DNA總長(zhǎng)度約為兩米，其通過折疊、整合成為23對(duì)染色體。在人的一生中（約70年），人體將合成接近一光年長(zhǎng)度的DNA（1016米）。在復(fù)製的過程中，首先須利用解旋酶將雙鏈DNA分解成兩條單鏈DNA，其后DNA聚合酶以此為模板，合成兩條新的互補(bǔ)配對(duì)的雙螺旋DNA。若調(diào)控過程中出現(xiàn)一絲紊亂，都可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，例如腫瘤或遺傳疾病等。</p> <p>&nbsp;</p> <p>「破解DNA復(fù)製的機(jī)制是認(rèn)識(shí)生命奧秘的關(guān)鍵?！垢鄞笊锟茖W(xué)學(xué)院助理教授翟元梁博士說。「而解析復(fù)製機(jī)器蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是了解其分子功能最核心的步驟，因?yàn)橹挥杏H眼看到，才能相信。」</p> <p>&nbsp;</p> <p>自1953年詹姆斯?華生和弗朗西斯?克里克解析DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)以來，DNA雙鏈最初是如何被解旋并打開，一直是個(gè)未解之謎。1983年，本研究的合作伙伴、康奈爾大學(xué)的戴楊碧瓘教授在釀酒酵母中發(fā)現(xiàn)了真核生物的DNA解旋酶基因&mdash;&mdash; MCM 。</p> <p>&nbsp;</p> <p>隨后的研究發(fā)現(xiàn)，六個(gè)MCM基因編碼、由MCM2至MCM7蛋白形成的一個(gè)六亞基環(huán)狀復(fù)合體，構(gòu)成DNA解旋機(jī)器的活性中心。在細(xì)胞體內(nèi)，DNA復(fù)製的起始須要由MCM2-7首先組裝到染色體上成千上萬個(gè)復(fù)製原點(diǎn)，并形成環(huán)繞雙螺旋DNA的雙六聚體（double hexamer， DH）。其后，一部分的MCM 2-7 DH被激活成為高效的DNA復(fù)製解旋酶。一直以來，研究人員認(rèn)為MCM2-7 DH具有直接解旋和打開雙鏈DNA的能力，但其作用機(jī)制尚不清楚。</p> <p>&nbsp;</p> <p>為了解開這個(gè)疑團(tuán)，由港大領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)使用當(dāng)今最前沿的冷凍電鏡技術(shù)，研究我們以肉眼無法觀測(cè)的MCM2-7 DH原子分辨率的高分辨結(jié)構(gòu)，從而了解該蛋白復(fù)合體的工作原理。在2015年，團(tuán)隊(duì)首次解析了從釀酒酵母提純的MCM2-7 DH的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，相關(guān)研究成果已在國(guó)際知名期刊《自然》上發(fā)表 (DOI: 10.1038/nature14685)。可惜的是，在該次研究中獲得的結(jié)構(gòu)，其復(fù)製原點(diǎn) DNA非常不穩(wěn)定，因而無法提供其雙螺旋狀態(tài)的信息。幸而，該團(tuán)隊(duì)在近日終於成功純化出人源MCM2-7 DH復(fù)合物，并能解析其原子分辨率達(dá)2.59埃的高精度結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)清晰地展示MCM2-7 DH聚合體直接降低DNA雙鏈的穩(wěn)定性，并將位於兩個(gè)六聚體結(jié)合處的雙鏈DNA解旋，形成一個(gè)初始開口。從而將MCM2-7 DH牢固結(jié)合在初始打開的原點(diǎn)DNA上，遍佈整個(gè)基因組上沒有活躍的「信使RNA（mRNA）」轉(zhuǎn)錄的區(qū)域。該研究發(fā)現(xiàn)，如果DNA初始開口的結(jié)構(gòu)被破壞或干擾，所有的 MCM2-7 DH將無法穩(wěn)定地在DNA上結(jié)合，從而完全抑制DNA復(fù)制的起始。</p> <p>&nbsp;</p> <p>「原子分辨率的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)使我們可以直接觀測(cè)到DNA的解離，這對(duì)于理解DNA復(fù)制的分子機(jī)制至關(guān)重要?！箍拼笊茖W(xué)部助理教授黨尚宇博士說?！高@項(xiàng)研究同時(shí)也說明了合作的重要性。為了解答最根本的生物學(xué)問題，往往需要來自具備不同專長(zhǎng)的研究團(tuán)隊(duì)共同努力?！?lt;/p> <p>&nbsp;</p> <p>一直以來，DNA復(fù)製是多個(gè)癌癥治療藥物的作用靶點(diǎn)。然而，由于現(xiàn)有藥物往往具有較大毒性，而正常細(xì)胞和癌癥細(xì)胞均會(huì)在增殖過程中進(jìn)行DNA復(fù)製，導(dǎo)致治療過程中，藥物無差別地殺死癌癥細(xì)胞和正常細(xì)胞。</p> <p>&nbsp;</p> <p>目前，如何提高化療藥物作用的針對(duì)性，一直是研發(fā)抗癌化合物的重要考量。在現(xiàn)階段，一個(gè)理想方案是通過抑制DNA復(fù)制起始，使正常細(xì)胞滯留在G1期（細(xì)胞分裂的一個(gè)階段）或者在G0期（細(xì)胞停止分裂的階段）靜止；在此情況下，癌癥細(xì)胞則因其調(diào)控機(jī)制的紊亂，無法像正常細(xì)胞一樣被保護(hù)在相應(yīng)的細(xì)胞周期，從而進(jìn)入誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此，阻斷細(xì)胞復(fù)制起始，有望成為一種全新的、有效的、高度特異針對(duì)癌癥細(xì)胞的抗癌療法。該研究揭示的人源復(fù)制前始復(fù)合物的蛋白結(jié)構(gòu)和工作機(jī)制，為以MCM2-7復(fù)合體為靶點(diǎn)的無毒抗癌藥物開發(fā)提供了設(shè)計(jì)思路和重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。</p> <p>&nbsp;</p> <div data-page-id="ODrvdKBjboPk9YxtK6mcv2bfnTb" data-docx-has-block-data="false"> <blockquote> <div class=" old-record-id-WwWydMaC6o8O2IxYBZpc0FN7nQc" style="white-space: pre;">注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點(diǎn)。</div> </blockquote> </div> <p>&nbsp;</p>